Разделы: Ревматология |

Нестероидные противовоспалительные препараты в качестве обезболивающих при ревматических болезнях

Н.М. Шуба, А.Г. Дубкова, Т.Д. Воронова, Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев

Острый болевой синдром или усиление хронической боли при воспалительных заболеваниях суставов, дегенеративных заболеваниях позвоночника, миалгиях и т.д. — наиболее частые причины обращения больных за медицинской помощью во всем мире.

В настоящее время согласно международной классификации (1994) острое течение болевого синдрома диагностируется при его продолжительности до 12 недель, хроническое — более 12 недель. В 30% случаев временная нетрудоспособность и в 10% — инвалидизация больных связаны с ревматическими заболеваниями.

Болезни опорно-двигательного аппарата являются социально отягощающим фактором, занимая второе место по дням и третье — по случаям временной нетрудоспособности среди всех классов болезней. Наиболее универсальные патологические механизмы, лежащие в основе ревматических болезней, — это боль и воспаление. Воспаление инициирует высвобождение ряда медиаторов боли (алгогенов): калия и водорода, серотонина, брадикинина, тромбоксанов, лейкотриенов, простагландинов и гистамина (рис. 1) [1]. В формировании боли участвуют два основных механизма:
• повышение чувствительности периферических ноцицепторов в результате воздействия медиаторов, высвобождаемых вследствие повреждения тканей;
• изменения внутри самого спинного мозга, вызывающие повышение чувствительности ноцицептивных нейронов задних рогов [2, 3].

Условно выделяют два основных типа боли:
• ноцицептивную, которая возникает при стимуляции ноцицепторов (nocens — вредный) — болевых рецепторов свободных неинкапсулированых нервных окончаний;
• нейропатическую, которая возникает при повреждении или дисфункции чувствительных нервных волокон.

Соответственно типам боли различают соматогенные и нейрогенные болевые синдромы.

Соматогенные болевые синдромы формируются под влиянием непосредственного повреждения тканей (воспаление, травма, ишемия). К ним относят артриты и миофасциальные синдромы.

В результате воздействия различных химических веществ или алгогенов, выделяющихся в месте повреждения, активируются ноцицепторы, которые передают сигналы через специфические болевые проводники. Простагландины сами не являются модераторами боли, они лишь повышают чувствительность ноцицепторов к различным стимулам.

По данным ряда исследований ингибиторы ЦОГ-2 могут проявлять достаточный противоболевой эффект, так как они воздействуют на несколько медиаторов, которые вовлечены в механизмы острой и хронической боли. Цитокин IL-1β влияет на образование ЦОГ-2 в нейронах головного и спинного мозга и стимулирует высвобождение субстанции Р (sP) из клеток ганглия дорсального корешка, повышая гиперчувствительность к боли (рис. 2). В то же время PG E2 активирует синтез цитокина IL-1β микроглией.

Более существенного уменьшения болевого синдрома можно достичь, если затормозить активацию ЦОГ-2 в периферической и центральной нервной системе (ЦНС). Интраспинальное введение ингибитора ЦОГ-2 уменьшает уровень PG E2 в цереброспинальной жидкости и механическую гипералгезию.

Роль IL-1β в индуцировании ЦОГ-2 была продемонстрирована в другом исследовании, в котором IL-1β вводили крысам внутривенно: в цереброспинальной жидкости наблюдалось повышение уровней ЦОГ-2 и PG E2.

Ингибиторы ЦОГ-2 являются оптимальными средствами, купирующими болевой синдром, потому что они нарушают передачу информации, которая индуцируется простагландинами, а также тормозят определенные медиаторы, на которые не влияют простагландины. Соответственно, если затормозится синтез ЦОГ-2 в периферической и центральной нервных системе, то противоболевой эффект будет более выраженным. На экспериментальных моделях было также показано, что экспрессия ЦОГ-2 происходит за пределами гематоэнцефалического барьера. Если удается ингибировать ЦОГ-2 внутри головного мозга и за его пределами, то боль купируется более эффективно.

Купирование боли

1. Устранение источника боли и восстановление поврежденных тканей.
2. Воздействие на периферические компоненты боли. Наиболее отчетливый эффект при этом имеют препараты, влияющие на синтез простагландинов: ненаркотические анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Одной из основных групп лекарственных средств, влияющих как на процессы воспаления, так и на механизмы боли, в ревматологии являются НПВП. Определенное значение придается влиянию их на таламические центры болевой чувствительности (локальная блокировка PG Е2, F2 в ЦНС), которое приводит к торможению проведения болевых импульсов к коре большого мозга.

Важную роль в функционировании антиноцицептивной системы играют опиаты.

Баланс эфективности и безопасности НПВП с учетом механизма их действия:
• синтез селективных ингибиторов ЦОГ-2;
• синтез нитро-НПВП (nitrofenac, NO-naproxen, NO-flurbiprofen, NO-acetylsalicylic acid);
• синтез стереоселективных НПВП.

Гипотезы Вейна о различной роли ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в физиологических и патологических процессах способствовали созданию новых противовоспалительных средств и полной переоценке уже существующих НПВП.

Исследования фармакодинамики НПВП выявили отличия в их способности ингибировать две формы циклооксигеназы — ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (рис. 3).

Классификация селективных ингибиторов ЦОГ-2

Первое поколение — нимесулид, мелоксикам.
Второе поколение — целекоксиб, рофекоксиб.
Третье поколение — эторикоксиб, вальдекоксиб, люмиракоксиб.

Селективность ингибиторов ЦОГ-2 второго и третьего поколений выше, чем соответствующих ингибиторов первого поколения. Клиническая значимость этого фармакологического свойства требует дальнейшего изучения.

Использование более новых НПВС — коксибов с недавних пор вызывает беспокойство у врачей в связи с учащением случаев побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Возникли дополнительные вопросы относительно профиля безопасности целого класса этих препаратов.

Известно, что некоторые НПВП обладают ЦОГ-независимым действием.

1. Важной является способность НПВП блокировать взаимодействие брадикинина с тканевыми рецепторами, обеспечивающая восстановление нарушенной микроциркуляции, уменьшение перерастяжения капилляров, снижение выхода из сосудистого русла жидкой части плазмы, ее белков, провоспалительных факторов и форменных элементов, что опосредованно влияет на развитие других фаз воспалительного процесса.
2. НПВП подавляют преимущественно фазу экссудации. Наиболее мощные препараты — индометацин, диклофенак, фенилбутазон — действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу.
3. НПВП на болевые рецепторы не действуют, но, блокируя экссудацию, стабилизируя мембраны лизосом, они опосредовано снижают число чувствительных к химическим раздражителям рецепторов.

Подразделение, которое обеспечивает выполнение наблюдения за безопасностью недавно выпущенных на рынок лекарственных средств в Англии (The Drug Safety Research Unit, DSRU), провело исследование по сравнению частоты случаев тромбоэмболических явлений, зарегистрированных у пациентов, принимавших рофекоксиб и мелоксикам (1-е исследование), а также целекоксиб и мелоксикам (2-е исследование). Результаты исследований (DSRU), проводимых на протяжении 9 месяцев от начала лечения, показали большую безопасность мелоксикама в отношении тромбоэмболических осложнений (таблица).

Результаты исследований (DSRU), проведенных на протяжении 9 месяцев от начала лечения в отношении гастроинтестинальных осложнений, показали их идентичность: мелоксикам — 7,2%, рофекоксиб — 7,4%, целекоксиб — 6%.

Мелоксикам, несмотря на достаточно выраженную ЦОГ-1-ингибицию, угнетает продукцию тромбоксана (рис. 4), что может уменьшать риск тромбоэмболических осложнений и что подтверждено в исследовании. Кроме того, пилотное слепое исследование с участием 120 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями показало эффективность мелоксикама в предупреждении острого коронарного синдрома (рис. 5, рис.6).

Дизайн исследования:
1-я группа: мелоксикам, ацетилсалициловая кислота и гепарин против терапии ацетилсалициловой кислотой и гепарином на период госпитализации и в течение 30 дней после выписки из стационара;
2-я группа: мелоксикам — 15 мг внутривенно при поступлении и затем — 15 мг/сутки (1 таблетка).

Проведенные нами исследования по применению мелоксикама для купирования боли в суставах при ревматоидном артрите, остеоартрозе, боли в спине (как парентерально, так и ректально и перорально в дозе 15 мг) показали его высокую эффективность.

Нимесулид также безопасен, как рофекоксиб и целекоксиб, но его активность в отношении купирования боли статистически достоверно выше.

Нитро-НПВП находятся на стадии клинических испытаний.

Из группы стереоселективных (ахиральных) НПВП только S(+)-энантиомер (эутомер) способен эффективно взаимодействовать с ЦОГ, в то время как R(-)-энантиомер (дистомер) является абсолютно неэффективным.

Появившийся в Украине в течение последних 2 лет новый стереоселективный правовращающийся изомер кетопрофена — декскетопрофен как анальгетическое средство получил широкое применение для купирования острого болевого синдрома при различной патологии, особенно в ревматологии.

Декскетопрофена трометамол (dexketoprofen trometamol) имеет два механизма действия:
• центральный — блокировка болевого импульса;
• периферический — подавление раздражения нервных окончаний.

Достоинства препарата:
• высокая липофильность обеспечивает проникновение через гематоэнцефалический барьер;
• способен оказывать центральное действие на уровне задних столбов спинного мозга — деполяризация нейронов;
• способен селективно блокировать рецепторы NMDA (N-метил-D-аспартат), которые участвуют в модуляции болевого импульса — ингибирует образование кинуреновой кислоты — антагониста NMDA;
• прямое и быстрое действие на трансмиссию боли.

На сегодняшний день в арсенале врача имеется достаточное количество НПВП с выраженным анальгетическим действием как неселективных (наиболее применяемый — диклофенак), так и селективных с быстро наступающим эффектом (мелоксикам, нимесулид). В последнее время для купирования острой послеоперационной боли и острой боли в нижней части спины используют парекоксиб.

Список литературы находится в редакции.

Поделиться с друзьями: